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    国外压片机及压片技术的创新与研究

     压片机与压片技术是医药制剂工业中最普遍的亦是最重要的尽管压片机从19世纪初已经出现(Korsch、Manesty、Courtoy公司都有80多年的历史),但时至今日21世纪,新的压片机及压片技术仍在不断涌现。

        近十年来,随着GMP改造在我国的推行,压片机及压片技术亦获得了快速发展,中国的压片机制造商已有近30多家,能够生产高速压片机的亦有5~6家之多。然而长期以来,由于基础研究的薄弱,人才的贫乏以及缺乏完善的创新机制,因此与国外先进的压片机及压片技术还存在着很大的差距。

        近几年来国外的压片机又进了一步。特别是在连续参加了2005年4月在德国杜塞多夫举行的Interpack展会,2006年5月在德国法兰克福举行的Achem展会和2006年12月在印度孟买举行的CPHIindia展会之后,对这些世界性的医药、化工、包装机械巨会感触颇深,我们与国外发达国家的压片机与压片技术的差距还在扩大。根据笔者多年从事压片机生产和开发的经验来看,密闭性、??榛?、自动化、规?;跋冉募旒际踅茄蛊际踝钪饕姆⒄狗较?,压片机将朝着完善生产不断进步。

        1.向高速高产量发展是压片机首要发展方向

        高速高产量是压片机生产厂商多年以来始终追求的目标,目前世界上主要的压片机厂商都已拥有每小时产量达到100万片的压片机。目前国内YY0020-90行业标准中规定高速压片机的转台节圆线速度应超过60m/min。按这目前个标准国外生产的压片机大多数均超过这个速度,有些压片机转台节圆线速度已达200m/min。如:Manestry公司生产的Xpress700型压片机最高产量达100万片/11;Korsch公司生产的XL800型压片机最高产量达102万片/h;Courtoy公司生产的ModulD型压片机最高产量达107万片/h;Fette公司生产的3090i型压片机最高产量达100万片/h;Fete公司生产的4090i型压片机最高产量达150万片/小时;4090i压片机有三个压轮架,也即有三个主压三个预压。主压和预压轮直径相同,压力均为160kN。4090iH型压片机已达到24h无人操作的境界。为了提高产量,国外不少压片机的转台越做越大,冲位数亦越来越多,当然机器的结构尺寸亦会越来越大。例如:Fette公司的4090i型压片机转台节径达1060mm,最大冲位数为122冲,外形尺寸为1810×1810×2240mm。主电机功率为18.5kW。Korsch公司的XL800型压片机转台节径达840mm,最大冲位数为95冲,TRP700/900型压片机的转台节径为780/1000mm。Manestry公司的Xpress700型压片机最大冲位数达81冲。Courtoy生产的ModulD型压片机最大冲位达89冲。

        2.全封闭一体化片剂成型系统

        当今的片剂设备面临着两个主要矛盾:一是在安全有效地生产出更多药品的同时,不断降低总的生产成本;二是在大批量规?;耐币嘁悸亲畲蟮牧榛钚?。目前国外压片机十分注重输入、输出环节的密闭性,尽可能地减少交叉污染及粉尘飞扬,而国内大多数的压片机这个过程是敞开的。断裂的工序致使压片间的粉尘和泄漏是药厂的一个通病。

        全封闭的、一体化的片剂成型系统包括:上料机、压片、吸尘器、筛片机、检测等多台设备,以及这些设备的联接。Fette公司在了解到相当多的药厂有这方面的需求之后,于2005年年底开发成功一条经整合的、带在位清洗的压片机,一体化的压片成型系统,该套设备安装在北美PuetoRico的一家药厂使用。

        经检测,这套可防外泄系统使操作者的接触药物的水平降低到0.7mg/m以下,远远低于以前的OEL标准。带在位清洗的压片机其周围的空气样品检测亦低于检测极限。这些数据表明一体化的片剂成型系统成为压片机的一个发展方向。这种片剂成型系统提供了有效的防护。同时避免了防护服的时间和花费,缩短了停工时间,延长了工人在生产车间中停留的时间。Fette公司的研发人员声称该系统如果由不同的厂商提供的多种设备,将出现各自为政的局面,这些相关的设备磨合的风险亦会由药厂来承担。同时,系统的控制也将集中到一套中央控制元中,来提示诊断,警示操作者潜在的问题。

        3.集成化、??榛寡蛊竦镁薮蠼?/p>

        位于比利时布鲁塞尔的世界著名压片机制造商Courtoy公司的ModulD型压片机采用集成组合设计技术,压片机上靠近转台所有接触成品的零部都可装在一个可以更换的压缩的??榛榧﨓CM上(ExchangeableCompressionModule),这使压片机的变型或上下场更加迅速。操作者的暴露水平(OEL)可降低至1mg/m。一批产品加工完成之后操作工可简单迅速断开一个ECM,用另一个清洁的的ECM来替换它。整个更换过程不超过30min,而传统的压片机需8h。迅速改型使加工小批量,高附加值或高毒性的产品更加经济。

        Courtoy公司目前又推出更高等级的高密封ECM和具备清洗能力的高密封ECM,这二种机型操作的暴露水平可以降至1mg/m以下。这种无以伦比的密闭度适合于安全加工荷尔蒙或抗癌药之类,有毒有害的药品,也不需要操作工穿着密不透风的工作服。压片机中独立的ECM也免除了使用防尘罩,使压片机的能见度大大提高,易于维护保养,可以尽量不使用费用高昂的无尘空间。

        Fette公司新近也研发了一款新的压片机,其核心在于用冲盘组件来代替传统的中模台板,而后者需要逐一把每一只中模装入中模台板中,再用螺钉逐一紧固。如此在更换产品或清洗上下场时非常耗时,新一款的压片机只需要3~5个冲盘组件,每个组件只需2个卡箍和2个螺钉紧固即可。这些独立的冲盘组件均有硬度,上面可以按所需压片的模腔尺寸直接做在中模台板上,而不再有分列的中模。用这种技术带来的优势是:

        大大节约了拆卸装配所需的时间,据统计可节约88%的时间
        清洁效果更佳
        产品损失少
        生产能力更高
        设备磨损小,维护简单
        这项技术由Fette公司独创,技术上处于领先地位

        4   .压片机片重控制的新方法

        通常国内的高速旋转式压片机以及由Fette、Korsch、Maestry等著名压片机公司生产的压片机,药片的片重差异控制均由主压处的压力传感器来控制。最近Courtoy公司在旋转式压片机上采用与上述原理不同的方法来控制药片的重量。这种原理的基础是测量固定压力下的厚度变化,而不是固定厚度下的压力变化,并且测量是在预压处进行的,而非一般的压片机在主压处。这个原理最重要的特点是测量的厚度与所控制的重量之间呈线性关系。在预压处,物料受到均匀的压力时,其厚度与重量呈线性正比。片子的厚度公差作为重量公差的函数关系可以直接建立。由此减少了近似误差,提高了控制精度,公差的极限可由控制系统的计算机自动计算,所以参数及数据的有效性也更容易建立。

        另外,药片厚度与重量的关系也与压片机的刚性无关,所以压片机之间的传输不会对药片造成影响。该压片机的另一个重要优势是在于预压阶段,通过改变药片厚度来控制压力,使主控系统重新获得校准,并且不会影响药片的最终厚度或重量。Courtoy公司这项技术被称作为“厚度恒定压片”。而主压力及药片硬度会随物料的特性不同而有所变化。如果药片过硬就会被人工或自动检测并停止压片。“厚度恒定压片”模式:最终主压处的压力感器测出各个不同的主压力,从而计算出一个移动平均数,这个平均数信号用来调整主压的大小,以确保这个数值在预先设置的范围内。任何药片厚度的变化,当然可预先设置在一定的范围内,如果突破厚度极限的话,压片机则会?;?。实际上这种情况就意味着物料的特性已经在生产流程中发生了很大变化,以致于不可能将重量、硬度和厚度这三个相关的参数保持在预先设置的范围内。

        Courtoy公司的研发人员表示:用这种控制片重的方法,其重量控制系统和后面的硬度控制系统是互不相关的。因为它们在不同的压缩阶段测量,依据的是各自不同的参数。

        5.电子记录和电子签名在压片机应用

        1997年8月20日,美国食品及药品管理局(FDA)颁发的21CFR第11部分“电子记录、电子签名(ER/ES)的有关条例规定开始生效。对电子签名和电子记录而言,本条例是强制执行的,此项条例的目的在于,它可以为药业及食品的产品加工过程中引入电子技术而提供便利。其可以提供适用而又实用的指导方针,阐述如何通过电子形式来完成过去以书面形式完成的任务。

        电子记录,指的是诸如文本、图形、数据、音频、图示或其他通过计算机系统所创建、修改、维持、存档、调取或分配的数字形式的信息表达之间的任意组合。

        电子签名,指的是由个人执行、采用或授权,并经过计算机数据编译的任意一个或一系列符号,这些符合与个人手写签名具有同等的法律效力。

        21CFRPart11共分三节:第一节规定了电子记录和电子签名的适用范围和定义,第二节规定了电子记录的使用环境和控制,第三节规定了电子签名的组成元素和控制。

        例如:Korsch公司研发了XL200旋转式压片机就具有21CFRPart11的功能,压片机具有设备诊断记录日志、事故记录日志和警报提示日志。在这些电子记录和电子签名上都详细地记录了各种操作数据、事故数据。符合安全进入控制,需要用户名和密码才能进入操作。所有数据都使用了电子签名功能,包括操作者姓名、日期、时间、序列号、问题、解决办法、工况数据。

        所有原始数据都是不可被人为地修改,保证了结果的可靠性和真实性。系统和用户存在的这些日志会自动存入整个“痕迹审查”文件夹。这些安全属性数据格式“保证了数据的变动是在整体检查控制下进行的。

         21CFRPart11(电子记录和电子签名)技术目前已被世界各主要压片机厂商认同,并在其产品上广泛应用,无论是Manestry的Xpress系列压片机,Courtoy公司的Modul型压片机,Korsch公司的XL200、XL400型压片机,IMA公司的ComprimA系列压片机都能通过21CFRPart11条例的认证。

        6.新颖的压片机及压片机技术层出不穷

        (1)增加预压力,改善压片质量是众多压片机厂商推出新品种所共同考虑的,同时主压与预压一样给装配调整、制造产品变型都会带来很大方便。

        例如:IMJKK1L1AN的KTSIO0型压片机主压和预压都是120kN。FeRe公司的3090i、4090i压片机主压和预压都是160kN。Korsch公司的XL400、XL800压片机主压和预压都是100kN。Manesty公司的Xpress300、500、700系列压片机主压和预压都是100kN。

        (2)为了最大程度的提高设备利用率,降低设备使用成本,使设备的清洗更规范,WIP(washinglace)在位清洗的理念在更多的压片机上得到了贯彻。

        目前Korsch公司的XL400Wip、TRP900Wip,FeRe公司的1090Wip、2090Wip、3090Wip,IMA公司的Comprima系列压片机都具有WlP的功能。

        可移动转盘技术,无论是FeRe、Korsch、Manesty、Courtoy、还是HATA公司均已研制成功并推向市场。

        为对生产的产品有可追溯性,Manesty公司研发的Xpress系列压片机具有在线重量、厚度和硬度的检测(选购件)。FeRe公司亚太地区总经理HOFFNAN先生在2006China-PHARM技术交流会上详细介绍利用近红外的检测NIR系统来实现生产过程不问断在线检测。

        国外先进的压片机厂商还十分注重顶出力的研究,不少规格和型号的压片机已在控制系统中增加了顶出力显示,如Korsch公司生产的TRP700/900系列压片机的最大顶出力为60kN。

        根据客户的要求,Korsch公司生产的TRP700/900系列67冲压片机,可以压制3--~5层片的片剂。

        Manesty公司的Xpress型压片机上的加料器与转台台面的间隙为零,在保证高产的同时,加料器不会与台面发生剧烈的摩擦,并杜绝了漏粉的回用。为了方便设备的就位与安装,Manesty公司在压片机的底部设计了一个气垫装置,在注入压缩空气之后,压片机就可轻松地移动。

        Courtoy公司在其压片机上开发了“冲模内壁、润滑系统”以及“冲头表面润滑系统”,该二个系统的研制是专门用来压制泡腾片及一些特殊的物料。

        压片机的远程服务是FetteCompacting的一个特殊服务,Fette公司的专家通过专门的调制调解器、电话线和通讯卫星进入要求的压片机软件部分,可以直接指导或解决设备的故障或存在的问题。

        I MA公司推出的Comprima压片是一种全新理念的压片机,即中心加料型压片机。Korsch公司推出的T技术(穿墙式压片机)将传动部分与压片室彻底分开。

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